2025年，一场关于“体内编程”的细胞治疗革命，正在酝酿。

在过去的十年里，CAR-T疗法对血液肿瘤的治疗领域产生了深远的影响，然而留学之路，其高达百万的价格、冗长的制备流程以及繁杂的供应链问题，始终如同达摩克利斯之剑一般，高悬于商业化的上空，时刻威胁着其发展。

目前，一股新兴力量正致力于解决这些挑战——体内CAR-T技术，它运用基因传递手段，直接在患者体内对T细胞进行改造，省去了体外分离、增殖及回输的步骤，使得治疗过程由数周缩短至数天，且治疗费用有望显著降低。

今年三月，阿斯利康以高达70亿元人民币的巨资收购了一家专注于体内细胞疗法的公司，此举瞬间激起了整个行业的极大热情。与此同时，Umoja等国际企业纷纷加快了相关管线的推进步伐，而国内如云顶新耀、科济药业等企业也迅速展开了布局。据不完全统计，目前全球范围内已有超过20个体内CAR-T项目处于临床前或临床早期阶段，这些项目不仅针对CD19、BCMA等靶点，而且治疗范围已不仅限于血液瘤，还扩展到了实体瘤和自体免疫疾病等领域。

尽管这一先进技术的道路充满了曲折和困难，诸如如何精确地将CAR基因传递到目标细胞，如何降低脱靶效应的风险等问题尚待解决，然而，这无疑标志着肿瘤治疗领域发展的关键趋势，它不仅涉及技术的改进，更可能彻底改变现有的治疗体系。

更快、更好、更便宜

体内CAR-T疗法之所以备受瞩目，关键在于它凭借技术创新，有望从根源上克服现有CAR-T治疗方法的诸多难题。

截至目前，全球市场及我国已有12种CAR-T疗法面世，这些疗法无一例外都采用了ex vivo技术，即先将患者体内的T细胞取出，在体外进行基因工程改造和大量扩增培养，最后再将这些改造后的细胞重新输回患者体内，以实现治疗目的。

尽管传统CAR-T疗法在肿瘤治疗领域实现了革命性的进展，然而，其生产流程繁琐、耗时较长且费用高昂，这在一定程度上阻碍了其商业化的推广以及患者对其的获取。

相较之下，CAR-T疗法在患者体内直接生成并激活细胞，省略了体外基因改造与扩增环节，因此在生产流程、安全性和获取便利性上均展现出显著优势，实现更迅速、更优质且成本更低的疗效。

具体来看，体内CAR-T治疗技术省略了体外细胞培养及基因编辑等繁琐环节，借助病毒或纳米等载体传递系统，将CAR基因直接导入患者体内的T细胞，从而在患者体内完成基因编辑过程。与传统的个性化、定制化的CAR-T疗法相比，这种类似现成的体内CAR-T治疗方式显著简化了生产与治疗流程。

体内CAR-T治疗技术不仅操作流程得到简化，其治疗效果预期也将更加显著，同时其潜在的不良反应也相对较少。这主要是因为该疗法能够在患者体内直接对基因进行改造，从而更贴近体内生理环境，使得经过改造的T细胞能够更有效地适应并针对肿瘤细胞发起攻击。

同时，CAR-T疗法在体内应用时，有效避免了体外生产过程中可能引发的细胞污染及变异风险；此外，患者无需接受化疗方案进行清淋处理，从而得以维持其免疫系统的完整性。

高昂的治疗成本持续成为CAR-T疗法普及的障碍。传统CAR-T疗法的实施依赖于高度专业化的技术和设备，其制备过程既复杂又费时，进而推高了治疗费用。相较之下pretco-b，体内CAR-T疗法通过简化治疗流程和优化制备工艺，有潜力大幅减少治疗成本。

庞大的技术进步前景，正吸引着众多科研人员与商业机构投身于体内CAR-T技术的探索与推进。根据不完全的统计，全球已有超过20个研发项目处于临床前期或临床早期阶段，其中Umoja项目位于领先地位。在我国，也有不少企业开始涉足这一领域，如济因生物、远泰生物、先博生物、博生吉、云顶新耀等公司均已展开相关布局。

跨国大型制药公司亦在积极规划体内CAR-T治疗技术的研发，赛诺菲公司先前透露，其拥有三个处于临床前期研发阶段的体内CAR-T项目；2024年1月，该公司宣布与Umoja公司达成了一项潜在价值高达14.4亿美元的合作协议，旨在共同推进体内CAR-T疗法的开发；紧随其后，安斯泰来公司也在2月份宣布，已与某合作伙伴达成共识，共同致力于体内CAR-T疗法的研发工作。

显而易见，2024年标志着体内CAR疗法取得了显著的进步。跨入2025年，一直以来对CAR-T疗法情有独钟的阿斯利康公司，再次为其注入了新的活力。

技术的军备竞赛

体内递送CAR-T细胞需要达到特定的要求，这包括精准的T细胞定位、高效的基因修改以及较低的毒性。正因如此，CAR-T细胞在体内的广泛应用，实际上是一场递送技术的激烈竞赛。目前，技术发展路径主要分为病毒载体和纳米载体两大类。

前者通过改造后的、具有特异性感染T细胞功能的慢病毒载体，将CAR基因传递进去；而后者则是采用脂质纳米颗粒（LNP）将mRNA或DNA包裹起来，借助特定的配体将其精准递送到T细胞中。

在已经获得批准的传统CAR-T治疗中，慢病毒载体已经积累了丰富的CMC经验和临床实践，并且已经成为目前体内CAR-T研发领域的一个热门选项，其发展速度位居前列。

、Umoja、等全球第一梯队选手，均为慢病毒玩家。

2024年1月，Umoja对外公布，与艾伯维达成了两份具有独家性质的选择权和许可协议，总交易金额超过14亿美元。在这两份协议中，一份是授予艾伯维对Umoja研发的靶向CD19的体内CAR-T候选药物UB-VV111的独家许可权；另一份则是艾伯维获得了对至多四种额外CAR-T候选药物的挑选权。经过半年的努力，Umoja公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已经正式批准了UB-VV111的新药临床试验申请（IND），该药物将用于治疗血液系统中的恶性肿瘤。

2024年6月11日，《Blood》杂志公布的研究结果表明，未经化疗预处理，向非人灵长类动物体内注入颗粒（VVP）后，引发了CD20 CAR-T细胞的显著增生，B细胞彻底耗竭的时间甚至超过了10周。这些发现为该平台的临床应用研究提供了有力支持。

Umoja公司拥有两大技术平台，其中之一便是RACR/CAR。这一平台具备一种体内T细胞工程化生成的能力，它采用了一种特殊的慢病毒载体进行封装，以此推动T细胞的体内转化。T细胞，作为体内通过淋巴系统产生的抗癌细胞，在RACR/CAR系统的帮助下完成基因重组。

该技术平台已通过临床前测试。测试结果表明，T细胞共刺激分子能提升粒子与T细胞的结合、激活及传递效率，进而促进CAR-T细胞的生成并增强机体对肿瘤的抵抗力。此外，MDF的设计还能显著减少药物用量，从而提升治疗的安全性。

近期，CAR-T领域内势头强劲的传奇生物公司，在最近的财报电话会议中披露了其在CAR-T技术方面的战略部署，这一布局依旧遵循慢病毒感染途径。

依据公司资料，该平台已运营两年，其采用分子工程构建的纳米病毒具备识别患者体内T细胞的能力；此外，该病毒还被设计为降低对健康组织的普遍或非特异性的基因转导风险。据悉，预计在今年6月和7月将有首位患者开始服用此药物，并且有望在今年年底得出初步的临床试验数据。

除了慢病毒载体，以LNP为载体的体内CAR-T技术亦在迅速推进。

相较于其他方法，纳米载体的输送在安全性方面理论上更为出色。这主要得益于其CAR表达具备短暂性特征，并且通常不会将信息传递至目标细胞的基因组之中。

自2017年起，已有研究团队指出，纳米颗粒载体能够促使小鼠的B细胞发生耗竭。继mRNA新冠疫苗取得显著成效后，LNP系统的知名度得到了显著提升，众多企业，包括但不限于一些知名公司，纷纷把握住了体内CAR-T技术的应用机遇。

研发了一款名为病毒样颗粒™的新平台，该平台能够输送容量达35千碱基对的封装DNA基因物质，其容量是AAV载体的七倍以上。借助mRNA-LNP技术，在心脏病小鼠模型中，成功制备了针对CD5的CAR T细胞。

采用靶向CD5的离子化脂质纳米粒子（CD5/LNP）对针对成纤维细胞激活蛋白的CAR mRNA分子进行包裹，注射LNP后48小时，观察到一种新的CAR-T细胞亚群生成，该亚群在总T细胞群体中占比达到20%。

去年三月，公司成功筹集了1.75亿美元的B轮投资，投资方名单星光熠熠，囊括了诸如强生、BMS、礼来、拜耳、诺华、辉瑞等知名药企。显而易见，业界对这项技术抱有极高的期待。

装载mRNA的LNP具有显著的可调节性优势。此类疗法仅使T细胞暂时表达B细胞杀伤CAR。因此，通过剂量调整和重复用药，能够极大提升治疗效果pretco-b，同时将长期潜在风险降至最低。另外，与慢病毒载体相比，LNP的生产制造更为简便，成本和复杂性都显著降低。

当然，一切还有待临床的验证。

在挑战中前进

尽管技术发展前景看好，在过去的两年间，体内CAR-T技术的研发确实实现了一些关键性的突破，但作为一项尖端技术，体内CAR-T在发展过程中仍遭遇了不少困难与挑战。

如何保证有充足的目标细胞被有效改变？如何防止出现脱靶现象？在体内直接实施基因编辑或表达，其长期的安全性、免疫反应性以及可能的基因毒性等方面，同样必须进行严格的监督与评价。

作为一项创新的体内基因治疗技术，它在实际应用中的治疗效果和安全性问题，引起了广泛关注。

正如前文所述，体内CAR-T疗法面临的一个关键挑战在于如何高效地将CAR转基因导入体内的特定T细胞。病毒载体能够促进细胞对转基因的摄取以及核内穿透，但若直接将携带CAR构建物的病毒载体注入患者体内，其靶向性存在局限；此外，这种方法还可能引发脱靶效应，导致其他细胞类型被错误转染。

脱靶风险，也是监管机构重点关注的。

纳米载体平台相较于病毒载体，其风险和生产成本均有所降低，似乎更适用于体内对T细胞的靶向作用。然而，为了确保这些纳米粒子在生物环境中的稳定性和生物相容性，还需进行深入研究。这样做可以避免它们在抵达并定位T细胞之前，在体内被分解，从而引发潜在的不良反应。

自然，该载体的制备过程涉及更为复杂的工艺；此外，其转染效率有限，尤其是以mRNA为基础的瞬时CAR-T疗法，其疗效的持续性尚待进一步证实。

同时，还需关注体内CAR-T的免疫特性，鉴于体内CAR-T治疗不涉及且无法进行清淋处理，患者的完整免疫系统得以保留，然而，这也可能引发对治疗载体的排斥反应。

与传统CAR-T疗法相较，体内CAR-T疗法的临床试验方案设计更为繁复，这要求递送技术需进一步优化，同时监管政策亦需不断优化，以实现创新与风险之间的平衡。

自然，不管怎样，随着科技的进步，细胞治疗领域正悄然经历一场深层次的变革。

这标志着细胞治疗领域的一项关键进展，体内CAR-T疗法不仅有望提升现有肿瘤适应症的治疗效果，更具备拓展治疗领域的潜力，包括实体瘤和自身免疫疾病。已有研究表明，通过体外CAR-T疗法杀伤B细胞，能够引发免疫系统的重建，甚至有可能治愈狼疮。

积极推动一款针对CD19的CAR-T疗法在2025年进行自免疾病的临床试验；Umoja及其合作伙伴驯鹿生物计划在我国针对自身免疫性疾病患者开展一种针对CD22的CAR-T候选药物的测试；同时，Umoja还计划研究UB-VV200与UB-TT170的联合应用，旨在治疗卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、三阴性乳腺癌以及非小细胞肺癌等多种疾病。

尽管技术目前尚处于初步验证阶段，且面临诸多后续难题，然而近两年来的迅猛发展已充分证明，这一变革已不再仅仅是停留在理论层面。